- 【藥品名稱】
通用名稱：利托那韋口服溶液
商品名稱：利托那韋
英文名稱：Ritonavir Oral Solution
漢語拼音：Lituonawei Koufu Rongye - 【成份】本品為橙紅色液體。
- 【適應(yīng)癥】
單獨或與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的核苷類藥物合用治療晚期或非進行性的艾滋病病人。 - 【規(guī)格】5ml：6g
- 【用法用量】利托那韋口服給藥，假如可能，推薦與食物一起服用。在用藥1小時內(nèi)將利托那韋口服液與巧克力奶，安素或Advera混和，以利于改善藥物的口感。目前還沒有關(guān)于抗酸藥對利托那韋吸收影響的研究。 成人 推薦劑量:利托那韋的推薦劑量為600mg/次，口服，每日2次。使用劑量計算表可以幫助減少與治療有關(guān)的急性不良事件并維持合適的利托那韋血漿濃度。利托那韋開始劑量應(yīng)不低于300mg/次，每日2次；然后每隔2～3天以100mg/次逐漸增加至600mg/次，每日2次。 合用療法:若與沙奎那韋聯(lián)合應(yīng)用，建議沙奎那韋的服用劑量減少到400mg/次，每日2次。與沙奎那韋合用時，利托那韋的最適宜劑量（400mg或600mg，每天2次）尚未明確。但是每天兩次400mg利托那韋的病人在聯(lián)合療法中耐受性較好。 兒童患者 利托那韋應(yīng)與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑聯(lián)合使用（見常用用藥劑量指南）。利托那韋的推薦劑量為400mg/㎡，每日2次，口服，不應(yīng)超過600mg，每日2次。利托那韋開始劑量為250mg/m2，每隔2～3日增加50mg/m2，每日2次。假如由于不良事件患者不能耐受400mg/m2，每日2次，應(yīng)采用最大的耐受劑量作為維持療法，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑合用。必要時，可使用校準(zhǔn)的劑量注射器給藥。 兒童用藥劑量指南
體表面積* 每日2次劑量 每日2次劑量 每日2次劑量 每日2次劑量
（㎡） 250mg/㎡ 300mg/㎡ 350mg/㎡ 400mg/㎡
0.25 0.8mL(62.5mg) 0.9mL(75mg) 1.1mL(87.5mg) 1.25mL(100mg)
0.50 1.6mL(125mg) 1.9mL(150mg) 2.2mL(175mg) 2.5mL(200mg)
1.00 3.1mL(250mg) 3.75mL(300mg) 4.4mL(350mg) 5mL(400mg)
1.25 3.9mL(312.5mg) 4.7mL(375mg) 5.5mL(437.5mg) 6.25mL(500mg)
1.50 4.7mL(375mg) 5.6mL(450mg) 6.6mL(525mg) 7.5mL(600mg)
*體表面積可用下列公式計算:BSA（㎡）＝ 一般劑量指南 患者應(yīng)注意到經(jīng)常發(fā)生的不良事件，如輕到中度胃腸不適和感覺異常，但隨著治療的繼續(xù)這些癥狀可減輕。另外，開始用利托那韋和核苷類藥物聯(lián)合方案的患者，可通過先單用利托那韋，2周后再加用核苷類藥物以改善胃腸的耐受性。 - 【不良反應(yīng)】本品耐受性一般良好。常見的不良反應(yīng)有惡心(23%～26%)、嘔吐(13%～15%)、腹瀉(13%～18%)、虛弱(9%～14%〕、腹痛(3%～7%)、厭食(1%～6%)、味覺異常(1%～10%)、感覺異常(3%～6%)。此外還有頭痛、血管擴張和實驗室化驗異常，如三酰甘油(甘油三酯)與膽固醇、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、尿酸值升高。本品不良反應(yīng)發(fā)生率在治療開始2～4周最大，因為在此時期內(nèi)本品血濃度高。
- 【禁忌】對利托那韋或其任何成份過敏的病人禁用本品。 利托那韋嚴(yán)禁與表4所列藥品合用（參見注意事項表5：不應(yīng)與利托那韋合用的藥物列表），因為利托那韋對CYP3A的競爭作用可能導(dǎo)致其它合用藥物的代謝受到抑制，從而產(chǎn)生許多嚴(yán)重的、甚至影響生命的不良反應(yīng)，如心律失常，過度鎮(zhèn)靜作用和呼吸受抑制。 表4 禁止與利托那韋合用的藥物列表
藥物類別 常見藥物名
抗心律失常 胺碘酮，芐普地爾，氟卡尼， 普羅帕酮，奎尼丁
抗組胺藥物 阿司咪唑，特非那定
麥角胺衍生物 二氫麥角胺，麥角新堿，麥角胺，甲基麥角新堿
胃腸道動力藥物 西沙比利，
精神抑制藥物 匹莫齊特
鎮(zhèn)靜催眠藥 咪達(dá)唑侖，三唑侖 - 【注意事項】1. 本品對細(xì)胞色素P450系同工酶CYP3A具有強力抑制作用，CYP2D6也能被本品抑制。因此，本品會減慢通過這些酶介導(dǎo)的藥物代謝，增加這些藥物的血濃度，而增加CYP3A活性的藥物可使本品代謝增加，血濃度降低。因此，在合并治療中，本品很可能與許多藥物發(fā)生相互作用。
2. 阿普唑侖﹑安非他酮﹑胺碘酮﹑阿咪唑﹑芐替地爾﹑西沙必利﹑氯拉折帕﹑氯氮平﹑右丙氧芬﹑地西泮﹑二氫麥角胺﹑恩卡肢﹑舒樂安定﹑麥角胺﹑氟卡胺﹑氟西泮﹑咪達(dá)唑侖﹑哌替啶﹑匹莫齊特﹑吡羅昔康﹑普羅帕酮﹑奎尼丁﹑利福布丁﹑特非那定﹑三唑侖和左吡登禁止用于本品治療的病人，因為它們可能與本品發(fā)生相互作用，產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險。例如普羅帕酮﹑奎尼丁﹑阿咪唑﹑特非那定﹑西沙必利能引起心律失常，阿普唑侖﹑三唑侖﹑左吡登引起過度鎮(zhèn)靜和氯氮平引起血液學(xué)異常。
3. 苯巴比妥﹑卡馬西平﹑苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性，很可能與本品發(fā)生相互作用，增加本品的清除，降低本品的活性。煙草可使本品的AUC值降低18%。
4. 華法林﹑環(huán)孢素﹑卡馬西平﹑奈法唑酮﹑紫杉醇和鈣通道阻斷劑的代謝均經(jīng)CYP3A介導(dǎo)，因此能與本品發(fā)生相互作用，使這些藥物的AUC值和活性大大提高。故這些藥物與本品合用需謹(jǐn)慎。
5. 大部分三環(huán)類抗抑郁劑主要經(jīng)CYP2D6介導(dǎo)代謝，與本品合用，它們的血濃度會上升。例如地昔帕明與本品合用，其AUC值平均增加145%，故其劑量應(yīng)考慮降低。
6. 茶堿與本品合用，其平均AUC值降低43%。所以，茶堿與本品合用時，其劑量也許需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低約40%，故本品治療的病人，如需用避孕藥，應(yīng)避免使用炔雌醇口服避孕劑，而應(yīng)采用其他避孕措施。
7. 常用于艾滋病病人的地塞米松﹑伊曲康唑﹑酮康唑﹑氯雷他定﹑美沙酮﹑奈法唑酮﹑奎寧和舍曲林，能與本品發(fā)生相互作用，故與本品合用，也須謹(jǐn)慎。嗎啡﹑甲苯磺丁脲﹑芬太尼﹑大環(huán)內(nèi)酯類和類固醇類藥物與本品合用也有相互作用。
8. 體外試驗表明，在大鼠和人肝微粒體內(nèi)，本品能強力抑制其他蛋白酶抑制劑的代謝。在大鼠體內(nèi)，沙喹那韋﹑萘非那韋﹑英地那韋和VX-478與本品合用，它們的AUC8分別增加36，18和8倍。對健康的志愿受試者的單次和多次劑量的試驗表明，本品可使合用的沙喹那韋的AUC和Cmax增加許多。故本品與這些蛋白酶抑制劑合用，應(yīng)謹(jǐn)慎。
9. 據(jù)報道，本品增加克拉霉素AUC達(dá)77%，腎功能正常病人無須調(diào)整劑量，但腎功能損害病人合用本品和克拉霉素時，應(yīng)考慮調(diào)整后者的劑量。如肌酸酐廓清為30～60m1/min的病人，克拉霉素劑量要降低5%。
10. 本品口服液制劑含有醇，與雙硫侖或雙硫侖樣藥物，如甲硝唑合用，能發(fā)生反應(yīng)，故應(yīng)避免與這些藥物合用。
11. 嚴(yán)重肝病病人禁用。
12. 輕﹑中度肝病病人和腹瀉病人慎用。
13. 據(jù)報道，在歐洲約有15名接受HIV蛋白酶抑制劑的伴有血友病的HIV陽性病人發(fā)生自動出血癥狀。故血友病病人使用本品應(yīng)加倍小心，并注意自動出血事件。
14. 孕婦只有在明確完全需要時才能使用。
15. 尚不知本品在人乳中是否分泌，哺乳婦女應(yīng)停止授乳，以免將HIV傳染給嬰兒。
16. 在開始本品治療前﹑治療中定期檢查血脂﹑轉(zhuǎn)氨酶或尿酸，若出現(xiàn)升高時應(yīng)停藥或減量觀察。
17. 本品口服液制劑氣味不佳，可與巧克力﹑牛奶或營養(yǎng)補品同服，以掩蓋其討厭的氣味。
18. 本品對12歲以下兒童的療效和安全性還未確定，故兒童不宜使用本品。
19. 對HIV感染病人和健原志愿受試者的試驗表明，本品與二脫氧肌苷﹑氟康唑和齊多夫定的相互作用無臨床意義。兩種制劑均應(yīng)冷藏。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未進行孕婦研究，但在動物繁殖性研究中，未見到對胎兒的影響，并且孕婦使用該藥品的治療獲益可能勝于其潛在危害。或者，該藥品尚未進行動物試驗，也沒有對孕婦進行充分嚴(yán)格的對照研究。
- 【兒童用藥】尚未明確。
- 【老年用藥】尚未明確。
- 【藥理毒理】微生物學(xué) 作用機制：利托那韋是HIV-1和HIV-2蛋白酶的抑制劑。抑制HIV蛋白酶使該酶不能加工合成gag-pol多聚蛋白質(zhì)前體，從而產(chǎn)生不具有感染性的未成熟的HIV病毒顆粒。 體外抗病毒活性：在體外分別采用急性感染的原始淋巴細(xì)胞株系和外周血淋巴細(xì)胞來評價利托那韋的體外抗病毒活性，觀察到利托那韋抑制病毒復(fù)制的半數(shù)抑制濃度（EC5500）的藥物濃度為3.8-153nM，隨采用的細(xì)胞系以及其中HIV-1分離株的不同而變化。對臨床上低培育率病毒株的平均EC5500為22nM（n＝13）。在MT44細(xì)胞中，已經(jīng)證實利托那韋與齊多夫定（Zidovudine,ZDV）或地丹諾辛去羥肌苷（Didanosine,DDI）聯(lián)合應(yīng)用有相加的抗HIV-1的作用。在數(shù)種細(xì)胞系中進行的利托那韋細(xì)胞毒性測定研究顯示，要抑制50%細(xì)胞生長，達(dá)到體外治療指數(shù)至少1000，藥物濃度需＞20nM。 耐藥性：選擇對利托那韋敏感性下降的HIV-1分離株進行體外研究。對這些分離株的基因分析顯示HIV蛋白酶基因氨基酸的變異位點是84（異亮氨酸突變?yōu)槔i氨酸）、82（纈氨酸突變?yōu)楸奖彼幔?1（丙氨酸突變?yōu)槔i氨酸）和46（蛋氨酸突變?yōu)楫惲涟彼幔?。在為?～32周的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗階段，監(jiān)測利托那韋治療患者的HIV分離株的表型（n＝18）和基因型（n＝44）變化。41例利托那韋治療患者分離到的HIV蛋白酶的突變呈階梯式順序模式，即突變位點是82（纈氨酸突變?yōu)楸彼?苯丙氨酸）、54（異亮氨酸突變?yōu)槔i氨酸）、71（丙氨酸突變?yōu)槔i氨酸/蘇氨酸）和36（異亮氨酸突變?yōu)榱涟彼幔?，以及另?個特殊氨基酸位點的突變組合。分析18例患者血漿中游離病毒的表型和基因型，在體外12例對利托那韋的敏感性降低。所有18例患者具有一種或多種病毒蛋白酶基因突變。82位點的突變是決定表型耐藥性必須的突變，但并不足以導(dǎo)致表型耐藥性。表型耐藥性定義為體外病毒敏感性較基礎(chǔ)值減低超過5倍。利托那韋治療相關(guān)的表型和基因型改變的臨床意義尚不明確。 與其他它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的交叉耐藥性：蛋白酶抑制劑之間的交叉耐藥性尚未充分研究。因此，還不知道利托那韋治療同時或隨后應(yīng)用其它蛋白酶抑制劑會產(chǎn)生何種結(jié)果。與基線相比，6例患者在利托那韋治療期間連續(xù)分離到的HIV株，在體外證實對利托那韋的敏感性降低，未證實對沙奎那韋的敏感性降低。然而，這些患者中有2個分離株體外對茚地那韋的敏感性降低（8倍），。5例患者的分離株檢測到對VX478和奈非那韋的交叉耐藥性，2例患者的分離株對奈非那韋的敏感性下降（12-14倍），對VX478安潑那韋的敏感性無變化。由于作用的靶目標(biāo)酶不同，利托那韋與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不太可能存在交叉耐藥性。一株對ZDV耐藥的HIV分離株在體外對利托那韋高度敏感。 毒理研究 致癌和致突變： 用小鼠和大鼠進行利托那韋進行藥物致癌作用的動物試驗。雄性小鼠，用藥劑量在50，100或，200mg/kg/天，其肝臟腺瘤和腺瘤并發(fā)腫瘤的發(fā)生率與用藥劑量相關(guān)。根據(jù)AUC值測定，雄性小鼠的用藥量是人推薦治療劑量（600mg BID）的30%。雌性小鼠未發(fā)現(xiàn)有癌變效應(yīng)，且其劑量值是人的60%。大鼠接受劑量為7,15或,30mg/kg/天，未見致癌作用。該項試驗所用劑量是大約是人推薦劑量的6%。根據(jù)動物實驗得到的實驗數(shù)據(jù)，尚不能明確該差異的意義所在。但是，在以下一系列體內(nèi)/體外試驗如S. typhimurium和E. coli Ames細(xì)菌回復(fù)突變試驗，小鼠淋巴瘤試驗，小鼠微核檢測試驗和人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗等，都表明利托那韋沒有致突和致畸作用。 生殖毒性： 妊娠B類：分別用利托那韋推薦劑量的40%（雄性大鼠）和60%（雌性大鼠），未發(fā)現(xiàn)對大鼠的生殖能力有影響。由于肝臟毒性，更高劑量的生殖能力試驗不可行。 懷孕大鼠或兔服用利托那韋后未出現(xiàn)與用藥有關(guān)的畸形。用相當(dāng)于推薦治療用量30%的母體中毒劑量后，大鼠出現(xiàn)發(fā)育毒性癥狀（如早期再吸收胎，胎兒體重下降，骨化延遲和其他其它發(fā)育變異）。相當(dāng)于推薦治療用量22%的用量，大鼠出現(xiàn)隱睪癥發(fā)生率輕度上升。 根據(jù)體表面積換算因子計算得到，相當(dāng)于推薦治療用量1.8倍的母體中毒劑量后，兔也出現(xiàn)發(fā)育毒性癥狀（吸收胎再吸收，胎體變小，胎兒體重下降）
- 【藥代動力學(xué)】成人藥代動力學(xué)： 利托那韋的藥代動力學(xué)已經(jīng)在健康志愿者和HIV感染患者（CD4≥＞50個/uL）中進行了研究。利托那韋的藥代動力學(xué)特點見表1。 吸收: 利托那韋的絕對生物利用度尚不清楚。在禁食和非禁食（514千卡，9%脂肪，12%蛋白質(zhì)，79%碳水化合物）狀態(tài)下，口服利托那韋溶液600mg，分別約2小時和4小時達(dá)峰值濃度。 食物對口服利托那韋口服吸收的影響: 與禁食相比較，非禁食狀態(tài)下服用利托那韋口服液，藥物峰值峰濃度下降23%，吸收值程度下降了7%。稀釋口服溶液，在1小時內(nèi)服用，若同時進食240ml巧克力奶、Advera或安素不會影響利托那韋的吸收程度和速度。另兩個研究發(fā)現(xiàn)，非禁食狀態(tài)下口服利托那韋單劑600mg，軟膠囊（n＝57）和口服液（n＝18）的血藥濃度-時間曲線下面積（AUCS）分別是121.7±53.8和129.0±39.3μg·h/mL（均值±平均標(biāo)準(zhǔn)差）。100mg軟膠囊的AUCS是121.7±53.8μg.h/mL（均值±平均標(biāo)準(zhǔn)差）。同禁食狀態(tài)相比，服用利托那韋軟膠囊的同時進食（食物熱量615千卡，含14.5％脂肪，9％蛋白質(zhì)，76％碳水化合物），藥物的吸收程度增高13%。 代謝: 口服單劑1144C標(biāo)記的利托那韋溶液600mg后（n＝5），幾乎所有的血漿放射性均來自原形藥物。在人的尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)5種利托那韋的代謝產(chǎn)物。異丙噻唑氧化產(chǎn)物（M-2）是主要的代謝產(chǎn)物，并具有同原藥相當(dāng)?shù)目共《净钚?，然而血漿中該代謝產(chǎn)物的濃度低。利用人肝臟微粒體進行的體外研究證實細(xì)胞色素P450 3A（CYP 3A）是參與利托那韋代謝的主要同功酶，CYP2D6也參與M-2的形成。 消除: 在一項研究中，5例名受試患者口服1144C標(biāo)記的利托那韋溶液600mg后，11.3±2.8%的藥物經(jīng)尿液排出，其中3.5±1.8%以原形藥形式排出體外。86.4±2.9%的藥物經(jīng)糞便排出，其中33.8±10.8%以原形藥形式排出體外?？赡芤驗闀r間和劑量相關(guān)的清除率增加，多劑量利托那韋的藥物蓄積量較單劑藥物低。
- 【貯藏】遮光，陰涼處密閉保存。
- 【包裝】鋁塑泡罩包裝。
- 【有效期】24個月
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：