心絞痛藥物抗癌新用

近期，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員宣布，用于治療心絞痛的鈣通道阻滯劑馬來酸哌克昔林可以抑制胰腺類器官模型及KRAS-G12D突變型胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠模型的腫瘤生長。該藥物的作用機(jī)制可能成為未來藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。該結(jié)果發(fā)表在近期的《Cell Stem Cell》期刊上。

馬來酸哌克昔林也被稱為Pexid或Pexsig，在20世紀(jì)80年代前一直用于治療心絞痛，后來由于其副作用大而被多數(shù)國家停用。不過，其在新西蘭和澳大利亞仍深受臨床醫(yī)生的青睞。馬來酸哌克昔林可通過改變脂肪酸和碳水化合物的代謝幫助心臟更有效地利用氧，從而減輕心絞痛的癥狀。

馬來酸哌克昔林的抗癌能力于1984年被首次證明。研究人員發(fā)現(xiàn)，馬來酸哌克昔林可以提高白血病細(xì)胞對化療的敏感性，甚至可以抑制乳腺癌、肺癌、腦癌、肝癌和其他具有不同基因突變的癌癥細(xì)胞系和小鼠模型的腫瘤生長。

類器官系統(tǒng)意外篩選

實(shí)際上，在這項(xiàng)新研究中，研究人員并沒有專門測試馬來酸哌克昔林的功效。研究團(tuán)隊(duì)先以胰腺導(dǎo)管腺癌建立了一個(gè)基于小鼠胰腺類器官模型的自動(dòng)藥物篩選系統(tǒng)，以觀察不同藥物的療效。類器官是利用成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞進(jìn)行體外3D培養(yǎng)而得到的三維細(xì)胞培養(yǎng)物，其功能與它們所代表的器官組織相似。近年來，類器官已成為研究疾病組織的流行工具之一。此項(xiàng)研究中的小鼠模型經(jīng)過工程設(shè)計(jì)，含有人胰腺導(dǎo)管腺癌不同基因突變，且均包括多數(shù)胰腺導(dǎo)管腺癌病例中發(fā)現(xiàn)的癌癥驅(qū)動(dòng)突變基因小鼠版本的KRAS-G12D。

在測試的6000種化合物中，馬來酸哌克昔林脫穎而出。這種藥物不僅能夠抑制所有癌性類器官的生長，甚至可以促使部分腫瘤組織死亡。且該藥對未突變的健康類器官細(xì)胞沒有不利影響。

隨后研究人員在兩組小鼠模型身上驗(yàn)證了馬來酸哌克昔林的療效：一組小鼠移植了相同來源的類器官，而另一組小鼠移植了人類來源的癌性類器官。結(jié)果顯示，馬來酸哌克昔林抑制了這兩種模型中腫瘤細(xì)胞的生長，以及一組單獨(dú)的具有不同KRAS基因突變的人源性癌癥類器官的生長。

靶向膽固醇藥研思路　

當(dāng)研究人員對經(jīng)處理和未經(jīng)處理的類器官的基因活性模式進(jìn)行比較時(shí)，注意到KRAS-G12D突變細(xì)胞的膽固醇生成量升高。而馬來酸哌克昔林通過抑制一種名為SREBP2的關(guān)鍵膽固醇代謝途徑調(diào)節(jié)因子的合成抵消了這種影響，從而抑制癌性類器官的生長。

這標(biāo)志著科學(xué)家首次證明了靶向膽固醇可以有效治療KRAS-G12D突變的胰管腺癌。此外，靶向膽固醇的療法同樣可以在其他類型KRAS突變的人類類器官中起作用，這就意味著該治療機(jī)制導(dǎo)致腫瘤耐藥性的可能性較低。

鑒于馬來酸哌克昔林副作用（即肝臟和神經(jīng)損傷）太大，其本身不會(huì)被用作抗癌劑。研究人員可能會(huì)對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修改，以找出一種具有相同抗癌效果但副作用極輕的候選藥物。

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