- 【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：鹽酸雷洛昔芬片
商品名稱(chēng)：貝邦
英文名稱(chēng)：Raloxifene Hydrochloride Tablets - 【成份】本品主要成份為鹽酸雷洛昔芬。
- 【性狀】本品為白色橢圓形薄膜衣片。
- 【適應(yīng)癥】
本品主要用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。 - 【規(guī)格】60mg
- 【用法用量】推薦劑量是口服每日一次，每次60mg(一片)。可以在一天中的任何時(shí)候服用且不受進(jìn)餐的限制。老年人無(wú)需調(diào)整劑量。由于疾病的自然過(guò)程，雷洛昔芬需要長(zhǎng)期使用。通常建議飲食鈣攝入量不足的婦女服用鈣劑和維生素D。或遵醫(yī)囑。
- 【不良反應(yīng)】所有參加骨質(zhì)疏松癥的治療和預(yù)防研究的13，000名絕經(jīng)后婦女在治療期為6至60個(gè)月中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均做記錄。絕大多數(shù)的不良反應(yīng)通常無(wú)需停止治療。在預(yù)防研究人群中出現(xiàn)因任何不良反應(yīng)而中斷治療者，在581名使用雷洛昔芬片的個(gè)體中為10.7%，而在584名使用安慰劑治療的個(gè)體中為11.1%。在治療研究人群中由于任何不良事件而中斷治療者在2，557名接受雷洛昔芬片治療的患者中為12.8%，而在2，567名安慰劑治療患者為11.1%。在臨床研究中與使用雷洛昔芬有關(guān)的不良反應(yīng)在下列表格中總結(jié)：非常常見(jiàn)(≥1/10)，常見(jiàn)(≥1/100，<1/10)，不常見(jiàn)(≥1/1，000，<1/100)，罕見(jiàn)(≥1/10，000，<1/1，000)，非常罕見(jiàn)(<1/10，000)，未知(從已知數(shù)據(jù)不能預(yù)測(cè))。血管異常。非常常見(jiàn)：血管舒張(潮熱)。不常見(jiàn)：靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓、肺栓塞、視網(wǎng)膜靜脈血栓、淺靜脈血栓性靜脈炎。骨胳肌肉和結(jié)締組織異常。常見(jiàn)：小腿痛性痙攣。全身異常和給藥部位狀況。非常常見(jiàn)：流感癥狀。常見(jiàn)：外周水腫。與使用鹽酸雷洛昔芬片有關(guān)的不良反應(yīng)在雷洛昔芬治療組和安慰劑組之間有顯著差異的(p<0.05)，敘述如下：與安慰劑比較使用鹽酸雷洛昔芬片的患者血管擴(kuò)張(潮熱)的發(fā)生輕度增加(骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防研究，絕經(jīng)后2至8年的婦女中，鹽酸雷洛昔芬片和安慰劑分別為24.3%和18.2%;骨質(zhì)疏松癥的治療研究，在平均年齡66歲的婦女中，鹽酸雷洛昔芬片和安慰劑的血管擴(kuò)張發(fā)生率分別為10.6%和7.1%)，這項(xiàng)不良反應(yīng)多數(shù)出現(xiàn)在開(kāi)始治療的6個(gè)月，在以后則極少出現(xiàn)。在一項(xiàng)10101人的既往有冠心病史或者冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)升高的絕經(jīng)后婦女(RUTH)的研究中，雷洛昔芬治療組，血管擴(kuò)張(潮熱)的發(fā)生率為7.8%;而在安慰劑組為4.7%。所有安慰劑對(duì)照的雷洛昔芬治療骨質(zhì)疏松的臨床研究中靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓，肺栓塞和視網(wǎng)膜靜脈血栓發(fā)生的頻率約0.8%或3.22例/每1，000患者年。與安慰劑比較鹽酸雷洛昔芬片治療的相對(duì)危險(xiǎn)性為1.60(CI0.95，2.71)。開(kāi)始治療的4個(gè)月靜脈血栓栓塞事件的危險(xiǎn)性最大。淺靜脈血栓性靜脈炎的發(fā)生率少于1%。RUTH研究中，靜脈血栓栓塞事件發(fā)生頻率，在雷洛昔芬治療組大約為2.0%或3.88例每1000患者每年，安慰劑組約為1.4%或2.70例每1000患者每年。RUTH研究中總靜脈血栓栓塞事件的危險(xiǎn)率為：HR=1.44，(1.06～1.95)。淺表靜脈血栓栓塞事件在雷洛昔芬治療組為1%，安慰劑組為0.6%。觀察到的另一個(gè)不良反應(yīng)為小腿痛性痙攣(在預(yù)防研究人群中雷洛昔芬和安慰劑分別為5.5%和1.9%。在治療研究人群中鹽酸雷洛昔芬片和安慰劑的發(fā)生率分別為9.2%和6.0%)。RUTH研究中，腿部痙攣在12.1%的雷洛昔芬治療組患者和8.3%的安慰劑組患者中出現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，接受鹽酸雷洛昔芬片治療患者流感癥狀的發(fā)生率為16.2%，接受安慰劑治療患者的發(fā)生率為14.0%。還觀察到一個(gè)不具統(tǒng)計(jì)意義的改變(p>0.05)，但有明顯的劑量趨勢(shì)。即外周水腫在預(yù)防研究人群鹽酸雷洛昔芬片組和安慰劑組分別為3.1%和1.9%，在治療研究人群中的發(fā)生率分別為7.1%和6.1%。RUTH研究中，外周水腫在14.1%的雷洛昔芬治療組患者和11.7%的安慰劑組患者中出現(xiàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。.有報(bào)道在安慰劑對(duì)照的雷洛昔芬治療骨質(zhì)疏松的臨床研究中，雷洛昔芬治療期間血小板數(shù)目輕度減少(6%～10%)。極少病例出現(xiàn)AST和/或ALT輕度增加，不能排除是雷洛昔芬所致，在安慰劑人群中發(fā)生的頻率相似。在一項(xiàng)記錄有冠心病史或者冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)升高的絕經(jīng)后婦女的研究(RUTH)中，另外的不良反應(yīng)膽石癥發(fā)生率在雷洛昔芬治療組為3.3%：而在安慰劑組為2.6%。雷洛昔芬治療組膽囊切除術(shù)發(fā)生率為2.3%：而在安慰劑組為2.0%，兩者間無(wú)顯著差異。鹽酸雷洛昔芬片(n=317)與持續(xù)的聯(lián)合(n=110)激素替代治療(HRT)或周期(n=205)HRT的幾個(gè)臨床研究相比，雷洛昔芬治療時(shí)乳腺癥狀和子宮出血的發(fā)生率顯著低于任何一種HRT治療方案。下列不良反應(yīng)事件為上市后報(bào)告：血液和淋巴系統(tǒng)異常非常罕見(jiàn)：血小板減少。腸胃異常非常罕見(jiàn)：腸胃癥狀例如：惡心，嘔吐，腹痛，消化不良。一般異常和給藥部位狀況。罕見(jiàn)：外周水腫。檢查。非常罕見(jiàn)：血壓升高。神經(jīng)系統(tǒng)異常。非常罕見(jiàn)：頭痛，包括偏頭痛。皮膚和皮下組織異常。非常罕見(jiàn)：皮疹。生殖系統(tǒng)和乳腺異常。非常罕見(jiàn)：輕度乳腺癥狀，如疼痛、增大和壓痛。血管異常。罕見(jiàn)：靜脈血栓栓塞反應(yīng)。非常罕見(jiàn)：動(dòng)脈血栓栓塞反應(yīng)。
- 【禁忌】以下患者禁用:
1. 可能妊娠的婦女。
2. 患有或既往患有靜脈血栓栓塞性疾病者(VTE)，包括深靜脈血栓﹑肺栓塞和視網(wǎng)膜靜脈血栓者。
3. 對(duì)雷洛昔芬或片中所含的任何賦形劑成份過(guò)敏者。
4. 肝功能減退包括膽汁瘀積者。
5. 嚴(yán)重腎功能減退者。
6. 原因不明的子宮出血者。
7. 雷洛昔芬不能用于有子宮內(nèi)膜癌癥狀和體征的患者﹑因?yàn)閷?duì)這類(lèi)患者的安全性尚未充分研究。 - 【注意事項(xiàng)】雷洛昔芬可增加靜脈血栓栓塞事件的危險(xiǎn)性，這點(diǎn)與目前使用的激素替代治療伴有的危險(xiǎn)性相似。對(duì)任何原因可能造成靜脈血栓事件的患者均需考慮治療利弊的平 衡。鹽酸雷洛昔芬片在一些因疾病或其它情況而導(dǎo)致制動(dòng)延長(zhǎng)的患者中應(yīng)停藥。在出現(xiàn)上述情況時(shí)立即或在制動(dòng)之前3天停藥。直到上述情況被解決或患者可以完全 活動(dòng)才能再次開(kāi)始使用鹽酸雷洛昔芬片。 在一項(xiàng)既往患有冠心病或者具有冠狀動(dòng)脈事件高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女患者的研究中，與安慰劑比較，雷洛昔芬不影響心肌梗死、需入院治療的急性冠脈綜合癥、總體 死亡（包括總體心血管死亡）或中風(fēng)的發(fā)病率。但是，由于中風(fēng)而導(dǎo)致的死亡增加，中風(fēng)死亡的發(fā)生率在安慰劑組為1.5/1000婦女/年，在雷洛昔芬組為 2.2/1000婦女/年。因此，在給有中風(fēng)病史或其他明顯的中風(fēng)危險(xiǎn)因素（例如暫時(shí)性缺血發(fā)作或心房顫動(dòng)）的絕經(jīng)后婦女處方雷洛昔芬時(shí)應(yīng)該考慮到這一 點(diǎn)。 沒(méi)有鹽酸雷洛昔芬片引起子宮內(nèi)膜增生的證據(jù)。在鹽酸雷洛昔芬片治療期間的任何子宮出血都屬意外并應(yīng)請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)師做全面檢查。雷洛昔芬治療期間最常見(jiàn)的子宮出 血的原因是內(nèi)膜萎縮和良性內(nèi)膜息肉。絕經(jīng)后婦女接受雷洛昔芬治療的4年中，報(bào)道的良性內(nèi)膜息肉為0.9%，而安慰劑治療婦女為0.3%。 雷洛昔芬主要在肝臟代謝。肝硬化和輕度肝功能不全（Child-Pugh A級(jí)）的患者單次使用雷洛昔芬的藥代學(xué)與健康者比較，血漿雷洛昔芬的濃度比對(duì)照者約高2.5倍，并與總膽紅素水平相關(guān)。鹽酸雷洛昔芬片在肝功能不全的婦女 中的安全性和有效性未得到進(jìn)一步的評(píng)價(jià)以前，此藥不被推薦用于這類(lèi)患者。如發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，堿性磷酸酶，ALT和AST在治療中如有 升高，就應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。 有限的臨床資料提示：在那些伴發(fā)因口服雌激素造成的高甘油三酯血癥（ 5.6mmol/L）的患者中，雷洛昔芬可能會(huì)引起其血清甘油三酯水平的進(jìn)一步上升。因此當(dāng)有此類(lèi)病史的患者使用雷洛昔芬時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血清甘油三酯水平。 對(duì)于鹽酸雷洛昔芬片在乳腺癌患者中的安全性尚無(wú)足夠的研究。目前沒(méi)有關(guān)于鹽酸雷洛昔芬片單用或聯(lián)合治療早期或晚期乳腺癌的臨床資料，因此只有當(dāng)患者已完成針對(duì)其乳腺癌的治療，包括輔助治療后再應(yīng)用鹽酸雷洛昔芬片進(jìn)行骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療。 因?yàn)榕c全身雌激素合用的安全性信息有限，因此不推薦同時(shí)使用。 鹽酸雷洛昔芬片對(duì)減少血管擴(kuò)張（潮熱）無(wú)作用，對(duì)其他與雌激素缺乏有關(guān)的絕經(jīng)期癥狀也無(wú)效。 鹽酸雷洛昔芬片中含有乳糖。患有罕見(jiàn)遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖分解素不足或葡萄糖半乳糖吸收障礙的患者不應(yīng)服用鹽酸雷洛昔芬片。 尚不清楚雷洛昔芬對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響。 運(yùn)動(dòng)員慎用。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】雷洛昔芬僅用于絕經(jīng)后婦女。雷洛昔芬在有妊娠可能的婦女中禁用。懷孕婦女?dāng)z入雷洛昔芬可能引起胎兒損害。如果妊娠婦女誤服或在服用該藥期間妊娠，應(yīng)向患者說(shuō)明對(duì)胎兒的可能損害（參見(jiàn)藥理毒理）。尚不知雷洛昔芬是否經(jīng)乳汁排出，所以哺乳婦女不推薦使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影響嬰兒的發(fā)育。
- 【兒童用藥】不適用。
- 【老年用藥】無(wú)特殊說(shuō)明，參見(jiàn)[用法用量]。
- 【藥物相互作用】1. 同時(shí)攝入碳酸鈣或含鋁和氫氧化鎂的抗酸劑對(duì)全身使用雷洛昔芬不影響。
2. 同時(shí)服用雷洛昔芬和華法令不改變兩種化合物的藥代動(dòng)力學(xué)。但發(fā)現(xiàn)能輕度減少凝血酶原時(shí)間，所以當(dāng)雷洛昔芬與華法令或其他香豆素類(lèi)衍生物合用時(shí)需要監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。對(duì)已經(jīng)接受香豆素抗凝的藥物的患者雷洛昔芬對(duì)凝血酶原時(shí)間的作用可能在治療后幾周內(nèi)出現(xiàn)。
3. 雷洛昔芬不影響對(duì)單次作用甲基強(qiáng)的松龍的藥代動(dòng)力學(xué)。
4. 雷洛昔芬不影響地高辛曲線下面積(AUC)的穩(wěn)定狀態(tài)，地高辛的藥物最大濃度(Cmax)的增加少于5%。5. 在雷洛昔芬預(yù)防和治療的臨床研究中評(píng)價(jià)了同時(shí)服藥物對(duì)雷洛昔芬血漿濃度的影響。經(jīng)常同服的藥物包括：對(duì)乙酰氨基酚，非甾體類(lèi)抗炎藥(如乙酰水楊酸，布洛芬和萘普生)?？诜股?，H1拮抗劑，H2拮抗劑，和苯二氮卓類(lèi)。未發(fā)現(xiàn)同服藥物對(duì)雷洛昔芬血漿濃度的臨床影響。
6. 若需要治療陰道萎縮的癥狀，可以在臨床治療方案中同時(shí)經(jīng)陰道使用雌激素制劑，與安慰劑比較使用雷洛昔芬的患者中局部雌激素的使用例數(shù)未見(jiàn)增加。
7. 雷洛昔芬在體外與華法令，苯妥因鈉和三苯氧胺之間無(wú)相互作用。
8. 雷洛昔芬不宜與消膽胺(或其他陰離子交換樹(shù)脂)同時(shí)服用，它可顯著減低雷洛昔芬的吸收和腸肝循環(huán)。
9. 與氨芐青霉素同服會(huì)減低雷洛昔芬的峰濃度，但由于不影響整體的吸收量和清除率，雷洛昔芬可以與氨芐青霉素同服。
10. 雷洛昔芬可輕度增加激素結(jié)合球蛋白的濃度，包括性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)和皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白(CBG)，使相應(yīng)的總的激素濃度增高，但并不影響自由激素的濃度。 - 【藥理毒理】藥理作用 雷洛昔芬是一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，與雌激素受體結(jié)合后激活某些雌激素通路而阻斷其它通路。雷洛昔芬減少骨的重吸收并可使骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)降至絕經(jīng)前范圍。雷洛昔芬還可影響脂代謝，降低整個(gè)和LDL膽固醇水平，但不增加甘油三脂水平，對(duì)整個(gè)HDL水平也沒(méi)有影響。 毒理研究 遺傳毒性：在代謝活化和非代謝活化條件下，雷洛昔芬細(xì)菌突變Ames試驗(yàn)陰性；大鼠肝細(xì)胞非程序DNA合成試驗(yàn)，小鼠淋巴細(xì)胞哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)，中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，中國(guó)倉(cāng)鼠體內(nèi)姊妹染色體交換試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬有遺傳毒性。 生殖毒性：雌性和雄性大鼠交配前及交配期間每日給予雷洛昔芬5mg/kg及其以上劑量（以mg/m2計(jì)，為人用劑量的0.8或更大倍數(shù)），發(fā)生未孕現(xiàn)象。大鼠日劑量達(dá)100mg/kg（以mg/m2計(jì)，為人用劑量的16倍），2周，對(duì)精子的生成或質(zhì)量或生殖行為沒(méi)有影響。雌性大鼠在0.1～10mg/kg/d劑量（以mg/m2計(jì)，為人用劑量的0.02～1.6倍），打斷動(dòng)情期并抑制排卵，雷洛昔芬的這些作用是可逆的。在另一項(xiàng)大鼠研究中，在著床前期給予雷洛昔芬0.1mg/kg及以上劑量（以mg/m2計(jì)，為人用劑量的0.02及以上倍數(shù)），延遲并打斷胚胎著床，導(dǎo)致妊娠延長(zhǎng)和窩仔數(shù)減少。動(dòng)物上觀察到的雷洛昔芬對(duì)生殖和發(fā)育的影響與其雌激素受體活性是一致的。 孕婦及可能懷孕的婦女不應(yīng)使用雷洛昔芬。哺乳婦女不應(yīng)使用，尚不知雷洛昔芬是否在人乳中分泌。 致癌性：在小鼠為期21個(gè)月的致癌性研究中，給予9到242mg/kg雷洛昔芬（雷洛昔芬的全身暴露量為服用60mg劑量絕經(jīng)婦女的0.3到34倍）雌性動(dòng)物的卵巢腫瘤增加，包括粒膜/鞘細(xì)胞源性的良性和惡性腫瘤及上皮細(xì)胞源性的良性腫瘤。雄性大鼠給予41或210mg/kg雷洛昔芬（為人用暴露量的4.7或24倍），睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤和前列腺瘤和腺癌發(fā)生率增加，給予210mg/kg雷洛昔芬，前列腺上皮樣平滑肌瘤發(fā)生率增加。 大鼠2年期致癌性研究，給予279mg/kg雷洛昔芬（約為人AUC的400倍）的雌性大鼠粒膜/鞘細(xì)胞源性卵巢腫瘤發(fā)生率增加。在這些研究中，雌性嚙齒類(lèi)均是在它們的卵巢對(duì)激素刺激具有功能反應(yīng)的生殖期內(nèi)給藥的。
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】以下根據(jù)文獻(xiàn)資料。 吸收雷洛昔芬在口服后迅速吸收，口服劑量的大約60%被吸收。進(jìn)入循環(huán)前被大量葡糖醛化。絕對(duì)生物利用度為2%。達(dá)到平均最大血漿濃度的時(shí)間取決于雷洛昔芬和其葡糖醛化代謝物全身內(nèi)轉(zhuǎn)換和腸肝循環(huán)。 分布雷洛昔芬在全身廣泛分布。分布容積不依賴于劑量。雷洛昔芬與血漿蛋白緊密結(jié)合（98%～99%）。 代謝雷洛昔芬大部分經(jīng)首過(guò)代謝為葡糖醛基結(jié)合物：雷洛昔芬-4-葡糖苷酸，雷洛昔芬-6-葡糖苷酸和雷洛昔芬-4，6-葡糖苷酸。未檢出其他代謝物。雷洛昔芬包含低于其結(jié)合濃度的1%和葡糖苷酸代謝物。通過(guò)腸肝循環(huán)維持雷洛昔芬的水平，血漿半衰期為27.7小時(shí)。通過(guò)單次用藥的結(jié)果推測(cè)多次用藥的藥代動(dòng)力學(xué)。隨著劑量的增加，雷洛昔芬的血漿時(shí)間濃度曲線下面積（AUC）增加的比例輕度下降。 排泄吸收入體內(nèi)的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代謝物的絕大部分在5日內(nèi)被排泄，主要通過(guò)糞便排泄，經(jīng)尿排出的部分少于6%。 特殊人群腎功能不全：少于總劑量的6%經(jīng)尿中排出，人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，經(jīng)凈體質(zhì)量校正的肌酐清除率降低47%會(huì)導(dǎo)致雷洛昔芬的清除降低17%和雷洛昔芬結(jié)合物的清除降低15%。肝功能不全：肝硬化和輕度肝功能不全（Child-PughA級(jí)）單次使用雷洛昔芬的藥代動(dòng)力學(xué)與健康者比較，血漿雷洛昔芬的濃度比對(duì)照者約高2.5倍并與膽紅素水平相關(guān)。
- 【貯藏】避光，30oC以下干燥處保存。不得冷凍。
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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