- 【藥品名稱】
通用名稱：環(huán)孢素注射液
英文名稱：Ciclosporin Injection
漢語拼音：Huanbaosu Zhusheye - 【成份】環(huán)孢素。
- 【性狀】本品為淡黃色至棕黃色的澄明油狀液體。
- 【適應(yīng)癥】
器官移植 (預(yù)防腎、肝、心臟，心肺聯(lián)合，肺和胰腺移植的排斥反應(yīng)。 (治療既往接受其它免疫抑制劑治療但出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者。 由于存在過敏的風(fēng)險(xiǎn)（見預(yù)防節(jié)），只有在不能口服（如剛剛術(shù)后）或是胃腸吸收受損的情況下才進(jìn)行靜脈輸注山地明。此類病人應(yīng)盡可能快地轉(zhuǎn)向口服新山地明的治療。 骨髓移植 (預(yù)防移植物排斥反應(yīng)。 (移植物抗宿主?。℅VHD）的初期預(yù)防和治療。 - 【規(guī)格】5ml:250mg
- 【用法用量】用法 濃縮液應(yīng)用生理鹽水或5％葡萄糖按1:20或1:100比例稀釋，然后緩慢靜脈輸入，時(shí)間應(yīng)大約為2－6小時(shí)。一經(jīng)稀釋，溶液必須于24小時(shí)內(nèi)使用或遺棄。 操作建議 應(yīng)使用玻璃輸注瓶。塑料瓶必須符合歐洲藥典關(guān)于血液制品用塑料容器規(guī)定，且不含PVC。輸注用濃縮液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能導(dǎo)致PVC中的鄰苯二甲酸酯剝離。瓶子和瓶塞應(yīng)不含硅油和任何脂類物質(zhì)。 至于兒童不可觸及處。 劑量和用法 如下的建議劑量只作為指導(dǎo)原則。建議劑量為3-5mg/kg，約相當(dāng)于口服劑量的1/3。對(duì)血中環(huán)孢素水平的日常監(jiān)測至關(guān)重要，可應(yīng)用單克隆抗體酶聯(lián)免疫法進(jìn)行監(jiān)測。所得結(jié)果作為決定不同個(gè)體病人所需獲得靶濃度的劑量的指導(dǎo)（查詢有關(guān)血液水平監(jiān)測信息見預(yù)防節(jié)）。 器官移植 當(dāng)環(huán)孢素與其它免疫抑制劑（如皮質(zhì)類固醇，或作為3－4種藥物治療方案中的一種藥物）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)給予較小劑量（如靜脈輸注1-2mg/kg/天,然后口服3-6mg/kg/天）。病人應(yīng)盡早進(jìn)行口服環(huán)孢素的治療。 骨髓移植 第一次給藥應(yīng)在移植前一天進(jìn)行，最好為靜脈輸注3-5mg/kg/天。在術(shù)后的最初階段應(yīng)每日注射該劑量，最多不超過2周。改為口服維持治療后，劑量約為12.5mg/kg/天。 胃腸道失調(diào)吸收受損的病人可以繼續(xù)靜脈輸注。 部分病人在停服環(huán)孢素后可出現(xiàn)GVHD。GVHD通常是由重建導(dǎo)致。
- 【不良反應(yīng)】本品的不良反應(yīng)通常是劑量依賴性的，劑量減少后可逆。不良反應(yīng)的范圍在不同的適應(yīng)癥中大體是相同的，除了在頻率和嚴(yán)重程度方面有些不同。因?yàn)樵谝浦驳倪m應(yīng)癥中應(yīng)用時(shí)由于起始劑量高并且維持治療時(shí)間長，所以發(fā)生在移植受者上的不良反應(yīng)較其它適應(yīng)癥患者的更常見和嚴(yán)重。 發(fā)生率的估計(jì)：非常常見：≥10%；常見：≥1%-<10%；不常見：≥0.1%-<1%；罕見：≥0.01%-<0.1%；非常罕見：<0.01% 腎臟 非常常見：腎臟功能受損（發(fā)生率10-50%，根據(jù)適應(yīng)癥的不同而不同） 心血管系統(tǒng) 非常常見：高血壓（15-40%） 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 非常常見：震顫（10-20%），頭痛（最高15%） 常見：感覺異常 不常見：腦部癥狀，例如痙攣，精神錯(cuò)亂，定向力障礙，反應(yīng)力受損，激越，失眠，視覺障礙，皮質(zhì)盲，昏迷，麻痹和小腦的共濟(jì)失調(diào) 罕見：運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病 非常罕見：視神經(jīng)盤水腫，包括視神經(jīng)乳頭水腫，伴隨有繼發(fā)于良性顱內(nèi)高壓的可能視覺損害。 胃腸道和肝臟 常見：食欲減退，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，牙齦增生和肝功能受損。 罕見：胰腺炎 代謝 非常常見：高血脂癥。 常見：高尿酸血癥，高鉀血癥，低鎂血癥 罕見：高血糖 肌肉骨骼系統(tǒng)： 常見：肌肉痙攣，肌痛 罕見：肌肉無力，肌病 血液 不常見：貧血，血小板減少癥 罕見：血栓性血小板減少性紫癜，微血管病理性溶血性貧血，溶血性尿毒癥綜合征。 皮膚和附屬物 常見：多毛癥 不常見：皮膚過敏反應(yīng) 全身 常見：疲勞 不常見：水腫，體重增加 內(nèi)分泌系統(tǒng) 罕見：月經(jīng)紊亂，男性乳房發(fā)育 腫瘤和淋巴組織增生紊亂 可以發(fā)生惡性腫瘤和淋巴組織增生紊亂，但在移植受體中的發(fā)生頻率和分布同接受傳統(tǒng)免疫抑制治療的病人相似
- 【禁忌】對(duì)環(huán)孢素或聚氧乙烯化蓖麻油具高敏感性的人群。
- 【注意事項(xiàng)】只有對(duì)免疫抑制治療有經(jīng)驗(yàn)的、能夠進(jìn)行必要監(jiān)測（定期全面的體格檢查，測量血壓，化驗(yàn)）的醫(yī)生才能處方本品。接受本品的移植病人應(yīng)該在配備有必需的實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療設(shè)備的中心進(jìn)行治療。應(yīng)給予負(fù)責(zé)維持治療和隨訪的醫(yī)生所有對(duì)恰當(dāng)護(hù)理有用的資料。 靜脈輸注濃縮液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，其已被報(bào)告會(huì)導(dǎo)致類過敏性反應(yīng)，如面紅、胸廓上移、合并呼吸困難和喘息的急性呼吸系統(tǒng)窘迫，血壓改變和心動(dòng)過速。 對(duì)于那些曾經(jīng)接受含聚氧乙烯化蓖麻油藥物（如Cremophor EL）靜脈注射或輸液的病人，或易發(fā)生高敏感性反應(yīng)的病人應(yīng)特別小心。所有接受靜脈輸注本品的病人均應(yīng)在輸注后持續(xù)觀察至少30分鐘，此后應(yīng)進(jìn)行定期觀察。一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)則應(yīng)中斷輸注，床旁應(yīng)準(zhǔn)備腎上腺素（水性溶液1：1000）和氧氣。 由于存在過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，只在不能口服的情況下才能靜脈輸注山地明濃縮液。在此情況下，病人應(yīng)盡早轉(zhuǎn)為口服新山地明治療。 在輸注本品前通過預(yù)防性地應(yīng)用抗組胺藥（H1和H2拮抗劑），有可能防止類過敏性反應(yīng)的發(fā)生。 與其它免疫抑制劑相同，環(huán)孢素有增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是皮膚的腫瘤。 此種發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加與免疫抑制的程度和持續(xù)時(shí)間更加相關(guān)，與應(yīng)用的是哪一個(gè)免疫抑制劑相關(guān)性不大。 另外，對(duì)一個(gè)包含多種免疫抑制劑的治療方案必須慎重，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致致命的淋巴增生紊亂和實(shí)質(zhì)器官腫瘤的發(fā)生。 像病人應(yīng)用其他免疫抑制劑一樣，使用環(huán)孢素的病人易于發(fā)生細(xì)菌、霉菌、寄生蟲和病毒的感染，且經(jīng)常為機(jī)會(huì)致病菌。因?yàn)楦腥究赡軙?huì)是致命的，所以應(yīng)采取有效的預(yù)防與治療措施，特別是接受長期多種免疫抑制劑治療的病人。 應(yīng)用本品治療的最初幾周內(nèi)，一種常見的和潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥是血清肌酐和尿素氮水平的增高。這些功能性改變是劑量依賴性和可逆的，當(dāng)減少劑量時(shí)通常會(huì)轉(zhuǎn)為正常。部分長期治療的病人可能導(dǎo)致腎臟的結(jié)構(gòu)改變（如間質(zhì)性纖維化），這些改變必須與腎臟移植病人的慢性排斥反應(yīng)區(qū)分開來。 應(yīng)用本品治療還可見劑量依賴性和可逆性的血清膽紅素增加，偶有肝臟酶水平的增加。 要求定期對(duì)肝臟和腎臟功能指標(biāo)進(jìn)行檢查，必要時(shí)減少劑量。 當(dāng)山地明用于移植患者時(shí)，對(duì)環(huán)孢素血藥濃度進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測是重要的安全措施。 血中環(huán)孢素水平最好應(yīng)用特異的單克隆抗體檢測（測定未改變的藥物）。當(dāng)然也可采用HPLC方法（也是測定未改變的藥物）。對(duì)于血漿或血清中的測定，應(yīng)該采用一個(gè)分別進(jìn)行的（時(shí)間和溫度）標(biāo)準(zhǔn)化的方法。在肝移植受者中，最初的血液水平監(jiān)測可以選擇單獨(dú)的特異性單克隆抗體，或是特異性與非特異性單克隆抗體平行進(jìn)行以確保免疫抑制在一適當(dāng)?shù)乃健?必須要記住的是，環(huán)孢素在血液、血漿或血清中的水平只是影響病人臨床狀態(tài)的諸多因素之一。其結(jié)果只能被視為基于全部范圍的其它臨床和生化參數(shù)的治療指導(dǎo)。 使用山地明治療期間要定期監(jiān)測血壓，如果出現(xiàn)高血壓，必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)目垢哐獕褐委煛?yīng)優(yōu)先使用不干擾環(huán)孢素藥代動(dòng)力學(xué)的抗高血壓藥物，如依拉地平或硝苯地平（參見“藥物相互作用”）。 有報(bào)道少數(shù)病例應(yīng)用本品治療后導(dǎo)致輕微、可逆的血脂增加，因此在開始治療前和其后一個(gè)月應(yīng)測定血脂水平。如有增加，應(yīng)減少飲食中脂肪攝入，并可適當(dāng)減少本品劑量。 環(huán)孢素增加發(fā)生高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于有腎功能不全的病人。在服用環(huán)孢素和同時(shí)服用保鉀利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、含有鉀的藥物及服用高鉀的食物的病人中要慎重。在這種情況下，建議定期檢查血鉀水平。 環(huán)孢素增加鎂的排出可導(dǎo)致癥狀性的低鎂血癥，特別是在移植期間。在移植期間建議監(jiān)測血鎂，特別是有神經(jīng)癥狀時(shí)。如果確實(shí)需要，可以額外補(bǔ)充鎂。 接受本品治療的病人飲食中應(yīng)避免高鉀攝入，并且不能服用含鉀藥物或保鉀利尿劑。 由于環(huán)孢素偶會(huì)導(dǎo)致或加重高血鉀，應(yīng)對(duì)嚴(yán)重腎功能不良的病人進(jìn)行血清中鉀的監(jiān)測。 對(duì)于高尿酸血癥的病人應(yīng)特別注意。 在應(yīng)用環(huán)孢素治療期間，接種的疫苗效力有可能降低，并且應(yīng)避免使用活疫苗。 將藥物置于兒童不能接觸的地方。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證明了大鼠和家兔的生殖毒性（見臨床前安全性資料） 在懷孕婦女中使用山地明的經(jīng)驗(yàn)是有限的。在使用免疫抑制劑治療的孕婦移植患者中增加了早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。 觀察了最長達(dá)7年（最大約7歲）曾于胎兒期在子宮內(nèi)暴露于環(huán)孢素（母親服用環(huán)孢素）的兒童，這些兒童的腎功能和血壓均正常，但觀察例數(shù)有限。 然而，尚未在孕婦中進(jìn)行充分的對(duì)照試驗(yàn)，因此，在妊娠期間不應(yīng)使用山地明，除非能證明對(duì)母親的潛在利益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期：環(huán)孢素流經(jīng)乳汁。因此正在接受本品治療的母親不要哺乳。 - 【兒童用藥】見特殊臨床情況下的藥物動(dòng)力學(xué)
- 【老年用藥】特殊臨床情況下的藥物動(dòng)力學(xué)
- 【藥物相互作用】食物的相互作用 同柚子汁一起服用時(shí)發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素的生物利用度增加。 藥物的相互作用已報(bào)告同多種藥物有藥物間的相互作用。下述列出的是有良好的文件記錄并且認(rèn)為有臨床相關(guān)性的。 已知許多藥物通過競爭性地抑制或誘導(dǎo)肝酶-特別是細(xì)胞色素P-450NF（CyP3A家族，該酶系統(tǒng)參與代謝與消除環(huán)孢素）可以增加或降低血漿或全血的環(huán)孢素濃度。 降低環(huán)孢素血濃度的藥物 巴比妥類藥物，卡馬西平，苯妥英，安乃近，萘夫西林，和靜注（非口服）磺胺二甲嘧啶利福平，奧曲肽，丙丁酚，奧利司他，圣約翰草（金絲桃屬頂體），曲格列酮，噻氯吡啶，磺吡酮，和特比萘芬。 增加血漿或全血中環(huán)孢素水平的藥物 某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（包括紅霉素和阿奇霉素）酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，地爾硫卓，尼卡地平，維拉帕米，甲氧氯普胺，口服避孕藥，達(dá)那唑，甲潑尼龍（高劑量），別嘌呤，胺碘酮，膽酸及其衍生物，蛋白酶抑制劑，伊馬替尼。 其他相關(guān)的藥物相互作用 在應(yīng)用環(huán)孢素與其它已知有腎毒性協(xié)同作用的藥物：氨基糖甙類（包括慶大霉素和妥布霉素）兩性霉素B、環(huán)丙沙星、萬古霉素，甲氧芐啶（+磺胺二甲嘧啶）非甾體抗炎藥（包括雙氯芬酸，吲哚美辛，奈普生和舒林酸）和美法侖，H2組胺受體阻斷劑（如西咪替丁，雷尼替丁）。 由于可能增加腎毒性，應(yīng)避免與他克羅姆合并用藥。 在應(yīng)用環(huán)孢素期間疫苗的作用可能降低，同時(shí)應(yīng)避免使用活疫苗。 與單獨(dú)服用環(huán)孢素相比，聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平和環(huán)孢素可導(dǎo)致牙齦增生的發(fā)生率增加。 聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素和雙氯酚酸時(shí)發(fā)現(xiàn)雙氯酚酸的生物利用度會(huì)顯著增加，可能并發(fā)可逆性的腎功能衰竭。生物利用度的增加很可能是因?yàn)殡p氯酚酸高首過效應(yīng)的降低。環(huán)孢素與低首過效應(yīng)的NSAIDs（例如：乙酰水楊酸鹽）合用時(shí)，該NSAIDs的生物利用度通常不會(huì)有增高。 環(huán)孢素可能會(huì)減少地高辛、秋水仙堿、潑尼松龍和HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）的清除。幾例使用地高辛的患者在開始使用環(huán)孢素治療的幾天內(nèi)發(fā)生了嚴(yán)重的洋地黃葉毒性。也有報(bào)道稱使用環(huán)孢素，特別是有腎功能障礙的患者使用環(huán)孢素可增加秋水仙堿的毒性作用（如肌病和腎病）。如果地高辛或秋水仙堿與環(huán)孢素同時(shí)使用，則要求進(jìn)行密切的臨床觀察以便能夠早期檢測出地高辛或秋水仙堿的毒性表現(xiàn)，之后降低給藥劑量或停藥。 文獻(xiàn)報(bào)道和上市后的使用情況表明，環(huán)孢素與洛伐他汀、昔伐司汀、阿伐他汀、普伐他汀合并用藥可引起肌毒性（包括肌痛、虛弱、肌炎和橫紋肌溶解），但罕見于與氟伐他汀合用時(shí)。當(dāng)與環(huán)孢素同時(shí)給藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)標(biāo)簽說明降低給藥劑量。對(duì)具有肌病征兆和癥狀的患者、或具有發(fā)生嚴(yán)重腎損害風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（包括腎衰、繼而發(fā)生橫紋肌溶解）需要暫時(shí)降低或終止他汀類藥物的治療。 在使用依維莫司或西羅莫司與全劑量環(huán)孢素微乳劑聯(lián)合給藥的試驗(yàn)中出現(xiàn)了血清肌酐水平升高。這種作用通常隨著環(huán)孢素給藥劑量的降低而恢復(fù)。依維莫司或西羅莫司對(duì)環(huán)孢素藥代動(dòng)力學(xué)只有較小的影響。與環(huán)孢素聯(lián)合給藥明顯增加了依維莫司或西羅莫司的血藥濃度。 建議： 當(dāng)不可避免地聯(lián)合使用與環(huán)孢素存在相互作用的藥物時(shí)，應(yīng)遵守下列建議。 已知有腎毒性協(xié)同作用的藥物 應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測腎功能（特別是血清肌酐水平）。當(dāng)發(fā)生明顯的腎功能損傷時(shí)，應(yīng)降低聯(lián)合使用的其他藥品的劑量或考慮替代治療。 在移植患者中，已有報(bào)道在合并給予纖維酸衍生物（如苯扎貝特，非諾貝特）后發(fā)生了明顯的、但可恢復(fù)的腎功能損害（伴隨血清肌酐水平升高）。因此對(duì)這些患者必須密切監(jiān)測其腎功能。如果發(fā)生明顯的腎功能損害，應(yīng)停止合并用藥。 已知降低或升高環(huán)孢素生物利用度的藥物： 接受移植的病人應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行血液中環(huán)孢素水平的檢測，特別在開始和結(jié)束其他藥物治療時(shí)，如有需要，環(huán)孢素的劑量應(yīng)進(jìn)行調(diào)整或停止合并給藥。在非移植患者中，環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測值是不可靠的，因?yàn)樵谶@些患者中尚未充分建立血藥濃度與臨床作用之間的相關(guān)性。 當(dāng)需要聯(lián)合使用能提高血液中環(huán)孢素水平的藥物時(shí)，應(yīng)更加頻繁的監(jiān)測腎功能和嚴(yán)密監(jiān)測那些比血液環(huán)孢素藥物水平更易檢測的不良反應(yīng)。 使用環(huán)孢素治療引起牙齦增生的病人應(yīng)避免使用硝苯地平。 與未接受環(huán)孢素治療的患者相比，在接受環(huán)孢素治療的患者中應(yīng)用已知有很強(qiáng)的首過效應(yīng)的非甾體類抗炎藥（如雙氯酚酸）時(shí)，應(yīng)采用較低的劑量。 如果和環(huán)孢素同時(shí)使用地高辛、秋水仙堿、洛伐他汀，普伐他汀和西伐他汀等藥物，應(yīng)小心進(jìn)行臨床監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，從而降低劑量或停藥。
- 【藥物過量】少有對(duì)付過劑量治療的經(jīng)驗(yàn)。一旦出現(xiàn)此種情況，則應(yīng)對(duì)癥治療，并輔之全身性支持手段。任何腎毒性的癥狀在停藥后都會(huì)逆轉(zhuǎn)。 透析和活性炭血液吸附無法充分去除身體中的環(huán)孢素。
- 【藥理毒理】藥理 環(huán)孢素是一種含11個(gè)氨基酸的環(huán)形多肽。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)孢素能延長皮膚、心臟、腎臟、胰腺，骨髓，小腸和肺等同種異體移植器官和組織的存活，是一高效的免疫抑制劑。研究表明：環(huán)孢素既可抑制細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)的發(fā)展——包括同種移植免疫，遲發(fā)的皮膚高敏感性，實(shí)驗(yàn)性過敏腦骨髓炎，弗氏佐劑性關(guān)節(jié)炎，移植物抗宿主病（GVHD）；又可抑制T細(xì)胞依賴的抗體生成――以及包括白介素-2（T細(xì)胞生長因子，TCGF）在內(nèi)淋巴因子的生成與釋放。 有證據(jù)表明，環(huán)孢素能將靜止的淋巴細(xì)胞阻滯于Go期和G1早期，并能夠抑制通過抗原接觸而被激活的T細(xì)胞釋放淋巴因子。 現(xiàn)有的全部證據(jù)提示環(huán)孢素可以對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異和可逆的作用。與細(xì)胞生長抑制劑不同，環(huán)孢素不損害血細(xì)胞生成或影響巨噬細(xì)胞的功能。與接受其它抑制細(xì)胞生長的免疫抑制劑的器官移植病人相比，接受環(huán)孢素治療的病人較少發(fā)生感染。 本品在人類接受器官和骨髓移植后，預(yù)防和治療移植排斥和GVHD方面已得到成功的應(yīng)用。在一些被認(rèn)為或推斷為自身免疫的情況下，也有有益的作用。 臨床前安全性資料 在標(biāo)準(zhǔn)的口服給藥實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中（大鼠每天口服給藥劑量達(dá)到17mg/kg，家兔達(dá)到30mg/kg），環(huán)孢素沒有致突變作用或致畸作用。在毒性給藥劑量時(shí)（大鼠每天口服給藥劑量為30mg/kg，家兔為100mg/kg），環(huán)孢素具有胚胎和胎兒毒性，表現(xiàn)為產(chǎn)前和產(chǎn)后死亡率增加，以及胎兒體重降低和相應(yīng)的骨骼發(fā)育遲緩。 在兩篇發(fā)表的研究試驗(yàn)中，暴露于環(huán)孢素（皮下給藥10mg/kg/day）的胎兔直至35周齡的家兔都出現(xiàn)了腎單位數(shù)減少、腎肥大、全身性高血壓和進(jìn)行性腎功能不全。 孕鼠靜脈給藥環(huán)孢素12mg/kg/day（是推薦的人靜脈給藥劑量的2倍）結(jié)果增加了胎鼠室間隔缺損的發(fā)生率。 這些結(jié)果尚未在其它動(dòng)物中得到證明，其與人的相關(guān)性未知。 在雄性和雌性大鼠與小鼠中進(jìn)行了致癌試驗(yàn)。在小鼠78周試驗(yàn)中，當(dāng)每天給藥劑量為1，4和16mg/kg時(shí)，雌性小鼠出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的發(fā)生淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的跡象，而中間劑量組雄性動(dòng)物肝細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯超過了對(duì)照組。在大鼠24個(gè)月試驗(yàn)中，當(dāng)每天給藥劑量為0.5，2和8mg/kg時(shí)，低劑量組發(fā)生胰島細(xì)胞腺瘤明顯超過了對(duì)照組。肝細(xì)胞癌和胰島細(xì)胞腺瘤沒有劑量相關(guān)性。 對(duì)雄性和雌性大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育的損害。 在Ames試驗(yàn)、V79-HGPRT試驗(yàn)、小鼠和中國倉鼠微核試驗(yàn)、中國倉鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠顯性致死試驗(yàn)和給藥小鼠精子DNA修復(fù)試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素具有致突變性/遺傳毒性。分析由環(huán)孢素誘導(dǎo)的人體外淋巴細(xì)胞姐妹染色單體交換（SCE）試驗(yàn)在該系統(tǒng)的高濃度時(shí)得出了陽性結(jié)果（即誘導(dǎo)SCE）。 在器官移植患者中，惡性腫瘤發(fā)生率升高是公認(rèn)的免疫抑制并發(fā)癥。最常見的腫瘤形式為非霍奇金氏淋巴瘤和皮膚癌。使用環(huán)孢素治療期間發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于正常、健康的人群，但與接受其它免疫抑制治療的患者相似。業(yè)已報(bào)道，減少或終止免疫抑制治療可使病灶消退。
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】分布 環(huán)孢素主要分布于血液外，平均表觀分布容積為3.5l/kg。血液中的分布取決于藥物的濃度：血漿中分布的為33－47％，淋巴細(xì)胞4－9％，粒細(xì)胞5－12％，紅血球41－58％。高濃度時(shí)，白細(xì)胞和紅細(xì)胞的攝入被飽和。在血漿中，約90％的環(huán)孢素與蛋白質(zhì)結(jié)合。（主要為脂蛋白）。 代謝 環(huán)孢素被廣泛地生物轉(zhuǎn)化，代謝的主要部位是細(xì)胞色素P450（CyP4503A4）依賴型一氧化物酶系統(tǒng)。目前發(fā)現(xiàn)了多于15種的代謝產(chǎn)物。主要代謝途徑為不同分子部位的一羥基化合反應(yīng)、二羥基化合反應(yīng)和N－脫甲基化反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)影響細(xì)胞色素P450（CyP4503A4）依賴型酶系統(tǒng)的藥物，它們能增加或降低血液中環(huán)孢素的水平（見相互作用節(jié)）。到目前為止，所有的代謝產(chǎn)物均被鑒定含有母藥的完整的肽結(jié)構(gòu)。一些代謝產(chǎn)物有輕微的免疫抑制作用（達(dá)到環(huán)孢素的10％）。 清除 由于測定方法和受試者的不同，環(huán)孢素最終清除的半衰期相差甚遠(yuǎn)。范圍從健康志愿者的6.3小時(shí)到腎移植患者的7－16小時(shí)，對(duì)嚴(yán)重肝病患者甚至達(dá)到20.4小時(shí)。其主要經(jīng)汁清除?？诜┝恐挥?％經(jīng)尿液排瀉，未變化的藥物少于1％。 特殊臨床情況下的藥物動(dòng)力學(xué) 高齡患者 環(huán)孢素在高齡患者和中年患者中的分布沒有差別。 兒童 平均說來，兒童體內(nèi)環(huán)孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用較大劑量（相對(duì)于體重）以達(dá)到同樣的血液水平。 腎衰 由于環(huán)孢素的清除主要經(jīng)膽汁，腎衰對(duì)于藥物動(dòng)力學(xué)并無相關(guān)的臨床影響。在腎衰患者中，按3.5mg/kg給藥劑量靜脈滴注4小時(shí)后，平均血藥峰濃度為1800ng/mL(范圍1536–2331ng/mL)。 肝衰竭 肝衰竭減慢環(huán)孢素的清除。有必要對(duì)嚴(yán)重肝功能異常的病人進(jìn)行血清肌酐和血環(huán)孢素水平的密切監(jiān)測以進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整。
- 【貯藏】30℃以下貯藏。 藥物超過印于包裝上的截止日期（＝EXP）不能再使用。 置于兒童不可觸及處。
- 【有效期】48個(gè)月 稀釋溶液的穩(wěn)定性 如果可能，山地明濃縮液應(yīng)在無菌地加入注射液后立即使用。應(yīng)用注射液稀釋后應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)使用，在使用前已加入藥液的注
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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